Raman-spektroskopi i GMP-miljøer: kvalifisering, validering og implementering

Raman-spektroskopi brukes i økende grad innen farmasøytisk og biofarmasøytisk produksjon, fordi det kan gi sanntidsinformasjon, inline eller in-situ om prosesstilstanden, uten å være utelukkende avhengig av offline prøvetaking. I oppstrøms bioprosessering kan for eksempel Raman-spektroskopi støtte prosessforståelse, beslutninger om tilførselsstrategi og oppskalere ved å skape en kontinuerlig spektral oversikt over bioreaktoren. I andre regulerte bruksområder kan Raman-spektroskopi støtte verifikasjon av råmaterial, prosessovervåking eller analytiske arbeidsflyter der data må være pålitelige, sporbarbare og tilgjengelige for gjennomgang. 

Dette er nettopp grunnen til at installasjon i et good manufacturing practices (GMP)-miljø (god produksjonspraksis) krever mer enn en konvensjonell sjekkliste for instrumentinstallasjon. Spørsmålet er ikke bare om analysatoren, sonden, fiberkablene og programvaren er riktig installert. Det viktigere spørsmålet er om hele målesystemet er egnet for det tiltenkte bruksområdet, om de genererte dataene er pålitelige, og om ansvarsforholdene er tydelige mellom leverandøren, systemintegratøren og den regulerte brukeren. 

Den praktiske utfordringen er at GMP ofte diskuteres svært generisk. Brukere kan høre begreper som: IQ, OQ, PQ, Part 11, Vedlegg 11, validering, kvalifisering, dataintegritet, GAMP, ASTM E2500 og USP <1058>, men likevel være usikre på hva disse betyr for et Raman prosessanalytisk teknologi (PAT)-system. Denne artikkelen har som mål å fylle inn denne mangelen. Den forklarer hva som står på spill, hva som vanligvis gjør at en Raman-installasjon kommer inn under GMP-omfang, hvilke rammeverk som kan være relevante, og hvilken dokumentasjon som normalt kan forventes fra leverandøren av Raman-analysatoren, sammenligner med det som må defineres og godkjennes av legemiddelprodusenten. 

Det viktigste poenget er også det enkleste: GMP-samsvar er ikke en etikett som festes til en analysator. Det er resultatet av en dokumentert, risikobasert implementering innenfor en definert prosess, anlegg og kvalitetssystem. 

Et Raman-system kommer ikke automatisk under GMP-krav bare fordi det befinner seg ved det farmasøytisk anlegg. GMP-anvendbarhet drives av tiltenkt bruk. Hvis Raman-målingen kun brukes til tidlig gjennomførbarhetsarbeid, forskning eller prosessutforskning, kan nivået av formell kvalifisering være annerledes enn for et system som brukes i kommersiell produksjon. Hvis imidlertid måleresultatet påvirker prosesstyring, batchbeslutninger, vurdering av produktkvalitet, frigivelsesstrategi, prosessvalidering eller regulatoriske søknader, er det langt mer sannsynlig at systemet faller inn under brukerens regulerte farmasøytiske kvalitetssystem. 

Dette skillet er avgjørende for både leverandører og brukere. To identiske Raman-analysatorer kan ha ulike samsvarsforventninger avhengig av hvordan de brukes. En analysator kan støtte forskere i et laboratorium der dataene er utforskende. En annen analysator kan være koblet til en GMP-reaktor, overføre spektrale data til en PAT-plattform, og levere modellutdata som gjennomgås av drift, MSAT (manufacturing science and technology), eller kvalitetsteam. Maskinvaren kan være svært lik, men samsvarskonteksten er forskjellig fordi tiltenkt bruk, dataflyt og påvirkning fra produktkvalitet er forskjellig. 

Den regulatoriske relevansen øker ofte når Raman- systemet er del av en bredere PAT-strategi. PAT-anvendelser er utviklet for å forbedre prosessforståelse og -kontroll gjennom tidsriktige målinger av kritiske prosess- og kvalitetsattributter (CPP og CQA). Når Raman-data brukes på denne måten, bør installasjonen vurderes ikke bare som analytisk utstyr, men som en del av et system for prosessovervåking, datahåndtering og beslutningsstøtte. 

Det første spørsmålet i et prosjekt for GMP Raman-systeminstallasjon bør derfor ikke være «er dette instrumentet i GMP-samsvar?» men spørsmål som:

• Hva er det tiltenkte bruksområdet for dette Raman-systemet?
• Hvilke beslutninger vil bli tatt basert på data fra systemet?
• Hvilke risikoer kan oppstå hvis målingen, modellen eller dataregisteret er feil, utilgjengelige eller ikke til å stole på? 

Det finnes ingen enkelt global, Raman-spesifikk GMP-installasjonsstandard. I stedet vurderes et Raman-prosjekt normalt gjennom en kombinasjon av regulatoriske krav, veiledningsdokumenter, interne prosedyrer og risikobaserte valideringsrammeverk. Den relevante blandingen avhenger av geografi, produkttype, prosesskritikalitet, systemarkitektur og tiltenkt bruk. 

• I USA – Forskrifter og veiledninger fra FDA (Food and Drug Administration) kan være relevante, inkludert 21 CFR del 210 og 211 for produksjon av legemidler, 21 CFR Part 11 når elektroniske registreringer eller elektroniske signaturer benyttes, samt FDA-veiledningen om PAT for innovativ farmasøytisk utvikling, fremstilling og kvalitetssikring.
• I Europa – EU GMP Vedlegg 15 er direkte relevant for kvalifisering og validering, mens Vedlegg 11 er relevant når datasystemer benyttes i GMP-aktiviteter.
• For internasjonale organisasjoner – PIC/S-veiledning og lokale forskrifter må kanskje også tas i betraktning. 

Bransjerammeverk hjelper så med å overføre regulatoriske forventninger til praktiske prosjekttilnærminger:

• ASTM E2500 – gir en vitenskapelig og risikobasert tilnærming for spesifikasjon, design og verifisering av farmasøytiske og biofarmasøytiske produksjonssystemer.
• ICH Q10– beskriver rammeverket for farmasøytisk kvalitetssystem som støtter styring av livssyklus, endringskontroll, kontinuerlig forbedring og vedlikehold av den validerte tilstanden gjennom hele den kommersielle driften.
• ICH Q14– gir veiledning for utvikling av analyseprosedyrer og styring av livssyklus, inkludert vitenskapelige og risikobaserte tilnærminger som er relevante for PAT-metoder og utvikling av kjemometriske modeller.
• ISPE GAMP 5 – benyttes i stor utstrekning for validering av datasystemer og styring av livssyklus.
• USP <1058> – brukes ofte for kvalifisering av analytiske instrumenter, og gir formuleringer og terminologi rundt egnethet for tiltenkt bruk.

Disse rammeverkene er komplementære snarere enn gjensidig utelukkende. En Raman-installasjon kan innebære alle tre av disse elementene:

• Kvalifisering av instrumenter
• Verifisering av produksjonssystem 
• Validering av programvarers livssyklus

Brukerens eget kvalitetssystem er den avgjørende faktoren. En global legemiddelprodusent kan ha valideringsmasterplaner spesifikt for hvert anlegg, standard driftsprosedyrer (SOP), maler for risikovurdering, standarder for dataintegritet og prosesser for leverandørkvalifisering. En leverandør kan stille med dokumentasjon og tekniske bevis, men den regulerte brukeren må avgjøre hvilket rammeverk som gjelder og hvordan det implementeres lokalt. 

Bransjerammeverk, farmakopékapitler og veiledningsdokumenter for analytisk livssyklus bidrar til å overføre regulatoriske forventninger til praktiske implementeringstilnærminger for bruksområder knyttet til PAT og Raman-spektroskopi:

Raman-spektroskopi kan virke kjent for valideringsteam fordi det er en analytisk teknologi. Men i likhet med mange prosesspektroskopiske PAT-installasjoner innebærer en Raman-implementering ofte et bredere kvalifiserings- og valideringsomfang enn et konvensjonelt laboratorieinstrument. Målekjeden omfatter normalt analysatoren, optiske komponenter, Raman-sonder, fiberoptisk ruting, prosessgrensesnitt, programvare, kalibreringsrutiner, modellfiler, dataoverføring, brukertilgangskontroller og noen ganger koblinger til automatiserings- eller dataplattformer. I GMP-bruksområder kan valideringsomfanget derfor strekke seg utover selve instrumentet. 

En andre forskjell er rollen til spektral databehandling og tolkning. I mange Raman-bruksområder kommer ikke forretningsverdien direkte fra råspekteret i seg selv, men fra hvordan spektral informasjon transformeres til handlingsrettet prosessinformasjon. Dette kan involvere enkle databehandlingstrinn som referansekorreksjon, normalisering, beregning av topparealer eller spektralsammenligninger, samt mer avanserte kjemometriske eller prediktive modeller. I biofarmasøytisk produksjon er for eksempel Raman- teknologi ofte anvendt til å utlede informasjon som glukose- og laktatkonsentrasjoner, tetthet av levedyktige celler, metabolittrender, indikatorer for prosesstilstand eller andre kritiske prosessattributter. Primærverdien ligger i disse utledede innsiktene, i ikke bare en visuell inspeksjon av spekteret alene.

Når den utledede informasjonen brukes i en GMP-kontekst, blir databehandlingsmetoden en del av diskusjonen om samsvar. Valideringsbetraktninger kan derfor strekke seg utover analysatorens maskinvare for å inkludere det tiltenkte bruksområdet for analysemetoden, spektral forbehandling, modell- eller algoritmeversjonskontroll der det er aktuelt, akseptkriterier, endringsstyring og kontinuerlig overvåking av ytelse.

En tredje forskjell er at Raman-systems kan operere kontinuerlig. Kontinuerlig generering av data endrer måten team tenker på dataintegritet, gjennomgang, lagring og trendanalyse. Det reiser også praktiske spørsmål om hva som utgjør GMP-registreringen, hvilken programvare som er registreringssystemet, hvordan data arkiveres, hvem som kan endre konfigurasjonsinnstillinger, og hvordan avvik håndteres når kommunikasjon eller dataoverføring svikter. 

Dette gjør ikke Raman-spektroskopi uegnet for GMP-miljøer. Tvert imot forklarer det hvorfor en klar, risikobasert og ansvarlig tilnærming til implementering er så viktig. 

Engangsteknologier er nå i utstrakt bruk i farmasøytisk og biofarmasøytisk produksjon, spesielt under prosessutvikling, oppskalering og kommersiell produksjon av biofarmasøytika. Den økende bruken av engangsbioreaktorer har reist nye spørsmål rundt kvalifisering, validering og livssyklusstyring av Raman-system GMP-miljøer. Raman-spektroskopi integreres ofte i engangsbioreaktor-plattformer gjennom dedikerte optiske grensesnitt, utviklet for å muliggjøre sanntidsovervåking uten å kompromittere sterilitet.

En viktig fordel med engangsteknologier er at visse aktiviteter som tradisjonelt utføres av produsenten, som rengjøringsvalidering og deler av steriliseringskvalifisering, reduseres eller overføres til kvalifiserte leverandører. Dette kan forenkle implementering, redusere valideringsinnsatsen, forkorte implementeringstidslinjer og redusere kontamineringsrisikoen sammenlignet med konvensjonelle gjentakbare systemer.

Engangsteknologi eliminerer imidlertid ikke GMP-ansvaret. I stedet endrer den hvor noen av disse ansvarsområdene ligger. Den regulerte brukeren forblir ansvarlig for å bekrefte at leverte komponenter er egnet for det tiltenkte bruksområdet, ivareta tilstrekkelig oppfølging av leverandør og sikre at relevant dokumentasjon er tilgjengelig i den samlede GMP-dokumentasjonspakken.

For Raman-installasjoner, bør kvalifiserings- og valideringsaktiviteter ta hensyn til hele målekjeden, inkludert:

• Analysator
• Sonde
• Optisk grensesnitt
• Programvare
• Dataflyt
• Eventuelle tilknyttede kjemometriske modeller

Ytterligere GMP-vurderinger kan inkludere:

• Materialsertifiseringer forsynt av leverandør
• Samsvarssertifikater
• Steriliseringsrelatert dokumentasjon
• Vurderinger av ekstraherbare og utlekkelige stoffer, der det er aktuelt
• Styring av livssyklus for komponentendringer

De grunnleggende GMP-prinsippene forblir derfor uendret. Tiltenkt bruk, risikovurdering, kvalifisering, validering, dataintegritet, endringskontroll og styring av livssyklus forblir nødvendige, uavhengig av om Raman-systemet implementeres i en prosessplattform i rustfritt stål eller i engangsutstyr. Den viktigste forskjellen er at engangsteknologier kan redusere enkelte valideringsbyrder, samtidig som viktigheten av leverandørkvalifisering og leverandørdokumentasjon øker.

GMP-samsvar oppnås gjennom den komplette implementeringen – ikke instrumentet alene.

• Forsyner utstyr
• Forsyner dokumentasjon
• Forsyner støtte til kvalifisering

• Definerer tiltenkt bruk
• Godkjenner valideringsstrategi
• Opprettholder validert tilstand

Ingen leverandør kan gjøre at en farmasøytisk installasjon blir GMP-samsvarlig kun ved erklæring. En leverandør kan tilby en GMP-klar plattform, dokumenterte designkontroller, produktdokumentasjon, støtte til kvalifisering og tekniske bevis. Leverandøren kan også forsyne trent servicepersonell og prosjektspesifikk støtte. Den regulerte brukeren forblir imidlertid ansvarlig for å dokumentere at hele systemet er egnet for det tiltenkte bruksområdet innenfor brukerens prosess og kvalitetssystem. 

Dette punktet er ofte den største kilden til misforståelser i prosjekter. Brukere kan spørre om analysatoren er GMP-sertifisert, om leverandørens IQ/OQ-dokumentasjon er tilstrekkelig, eller om en programvarepakke med Part 11-funksjonalitet automatisk gjør hele installasjonen i samsvar. Disse spørsmålene er forståelige, men de gjenspeiler en misforståelse. GMP-samsvar er ikke et enkelt leverandørsertifikat. Det er en dokumentert, kontrollert tilstand på tvers av utstyr, programvare, prosedyrer, personer, data og bruk av prosess. 

Leverandøren er ansvarlig for design, ytelse og dokumentasjon av Raman-systemet som tilbys. Dette inkluderer typisk produktspesifikasjoner, installasjonskrav, driftsgrenser, kalibreringsinformasjon, programvaredokumentasjon og veiledning til vedlikehold. Avhengig av leverandør og prosjektomfang, kan også dokumentasjon for støtte til kvalifisering, som IQ/OQ-pakker, re-kvalifiseringsprotokoller eller vurderinger av elektroniske registreringer / elektroniske signaturer, være tilgjengelige. 

Den regulerte brukeren forblir ansvarlig for å definere det tiltenkte bruksområdet for Raman-systemet, og å bestemme hvordan de genererte dataene vil bli anvendt i produksjonsprosessen. Dette inkluderer godkjenning av krav, vurdering av produktkvalitetsrisikoer, definisjon av prosedyrer, opplæring av personell, håndtering av tilgangskontroller, godkjenning av avvik, samt vedlikehold av den validerte tilstanden gjennom hele systemets livssyklus.

Kvalifisering bør være proporsjonal med det tiltenkte bruksområdet og systemrisikoen. Et Raman-system som brukes til ikke-GMP-utviklingsarbeid trenger kanskje ikke den samme dokumentasjonsbyrden som et system som brukes til å støtte styring av GMP-prosessen. I en regulert installasjon følger kvalifisering imidlertid vanligvis en logikk for livssyklus som knytter sammen krav, risiko, design, installasjon, drift, ytelse og løpende styring. 

Startpunktet er brukerkravspesifikasjonen (URS). URS bør beskrive hva brukeren trenger at Raman-system skal gjøre, hvilke funksjoner som er relevante for GMP, hvilke grensesnitt som er viktige, hvilke data som må bevares, hvem som trenger tilgang, og hvilke forventninger til ytelse som må påvises. Leverandørdokumentasjon kan støtte dette arbeidet, men URS bør eies, gjennomgås og godkjennes av brukeren. 

Risikovurdering fastslår deretter hvor stort kvalifiseringsarbeidet bør være. For eksempel kan en funksjon som kun viser en trend for å gi oversikt over prosesstilstand, ha en annen valideringskritikalitet enn en modellutdata som brukes til å justere tilførselshastigheten i en GMP-prosess. Et dataoverføringsgrensesnitt som brukes til å opprette GMP-registreringer, kan kreve mer oppmerksomhet enn en ikke-kritisk eksportfunksjon som brukes til utforskende analyse. Denne risikobaserte tilnærmingen holder valideringsinnsatsen fokusert på pasientsikkerhet, produktkvalitet og dataintegritet, fremfor testing med lav verdi. 

• Kvalifisering av installasjon (IQ) – verifiserer at det leverte systemet er til stede, korrekt installert og egnet for driftsmiljøet det skal brukes i. IQ kan inkludere verifikasjon av analysatoridentitet, ruting av sonde og fiber, programvareversjon, viktige konfigurasjonsinnstillinger, miljøforhold, nyttige tjenester, kalibreringsstatus og relevant dokumentasjon. Leverandøren kan stille med installasjonskrav og IQ-dokumentasjon og bidra til å utføre eller støtte disse aktivitetene. Brukeren må godkjenne protokollen, vurdere avvik og oppbevare kvalifiseringsbeviset innenfor sitt eget kvalitetssystem.

• Kvalifisering av drift (OQ) – verifiserer at systemet fungerer som forventet. For et Raman-system kan OQ inkludere grunnleggende drift av instrumenter, kontroller for laseraktivering, spektral innsamling, valg av sondekanal, brukertilgang, revisjonsspor, dataoverføring, modellasting, alarm- eller diagnosefunksjoner, samt rapport- eller eksportfunksjoner. Leverandørprotokoller kan være verdifulle, men de bør gjennomgås mot brukerens tiltenkte bruk og anleggets prosedyrer.

• Kvalifisering av ytelse (PQ) – demonstrerer at systemet fungerer pålitelig for den faktiske prosessen, produktet og anvendelsen. For Raman-spektroskopi er PQ svært anvendelsesspesifikk. Leverandøren kan støtte målestrategi, applikasjonsutvikling eller feilsøking, men produsenten må godkjenne de prosesspesifikke bevisene. PQ kan inkludere bekreftelse om at måleytelse, modellutdata, samplingsoppstilling, driftsområde og tilnærming til datagjennomgang er egnet under reelle eller representative produksjonsforhold.

Kvalifiseringen avsluttes ikke ved oppstart. Et GMP Raman-system må forbli i en kontrollert tilstand. Endringer i programvare, modellfiler, sondekonfigurasjon, kalibreringsrutiner, nettverksgrensesnitt, driftsprosedyrer eller tiltenkt bruk bør vurderes gjennom endringskontroll. Periodisk gjennomgang, forebyggende vedlikehold, rekalibrering eller re-kvalifisering kan være nødvendig, avhengig av brukerens prosedyrer og risikovurdering. 

Svaret bør være klart for dette praktiske kundespørsmålet: Hva vil leverandøren levere, og hva må vi fortsatt gjøre selv? Som en generell tilnærming leverer utstyrsleverandører vanligvis den dokumentasjonen som er nødvendig for å forstå, installere, betjene og vedlikeholde et Raman-system. Avhengig av leverandøren, bruksområde og prosjektomfang, kan ytterligere dokumentasjon for støtte til validering også være tilgjengelig.

For Raman datahåndterings- og programvarerelaterte tilbud kan tilgjengelig støtte omfatte IQ/OQ- eller re-OQ-dokumentasjon, spørreskjemaer knyttet til Part 11, vurderinger av elektroniske registreringer / elektroniske signaturer og andre valideringsstøttedokumenter. Disse bør presenteres som støtte for kundens kvalifiserings- og valideringsarbeid, ikke som en erstatning for kundens GMP-godkjenning. Der et dokument ikke inngår i standardleveransen, bør siden tydelig opplyse om at det kan være tilgjengelig på forespørsel, avhengig av produktkonfigurasjon og prosjektomfang. 

Selv om utstyrsleverandører kan tilby dokumentasjon, teknisk kompetanse og støtte til kvalifisering, forblir det regulatoriske ansvaret for GMP-samsvar hos legemiddelprodusenten. Leverandører kan hjelpe brukere med å forstå systemfunksjoner, installasjonskrav og tilgjengelig kvalifiseringsdokumentasjon, men de bestemmer ikke hvordan målesystemet skal brukes i en bestemt produksjonsprosess.

Aktiviteter som å definere tiltenkt bruk, godkjenne valideringsstrategier, håndtere endringskontroll, etablere driftsprosedyrer og vedlikeholde den validerte tilstanden, forblir ansvaret til den regulerte brukeren. Dette skillet er grunnleggende for GMP-implementering og gjelder uavhengig av hvilken teknologi eller leverandør som er involvert.

Det å forstå disse grensene tidlig i et prosjekt bidrar til å etablere realistiske forventninger til dokumentasjon, og støtter en mer effektiv kvalifiserings- og valideringsprosess.

Dataintegritet er sentralt i enhver GMP Raman-installasjon, fordi Raman-systemer genererer digitale registreringer. Disse kan inkludere råspektre, behandlede spektre, modellutdata, diagnosedata, revisjonsspor, konfigurasjonsregistreringer, rapporter og eksporterte filer. Hvis disse registreringene benyttes i GMP-aktiviteter, må brukeren kunne påvise at de er tilskrivelige, lesbare, samtidige, originale eller ekte kopier, nøyaktige, komplette, konsistente, holdbare og tilgjengelige i henhold til gjeldende prosedyrer. 

Programvarefunksjonalitet er nødvendig, men ikke tilstrekkelig. En Raman-programvareplattform kan støtte brukeradministrasjon, rettigheter, revisjonsspor, datalagring, dataoverføring og arbeidsflyter for elektroniske registreringer. Disse funksjonene hjelper brukeren med å bygge en samsvarig implementering. Brukeren må imidlertid konfigurere og betjene dem riktig. Brukerkontoer, tilgangsnivåer, passordregler, strategi for sikkerhetskopi, arkivstrategi, periodisk gjennomgang, SOP-er og opplæring, styres alle innenfor brukerens kvalitetssystem. 

Grensesnitt krever spesiell oppmerksomhet. Når Raman-utdata sendes til en DCS, SCADA, LIMS, historiker eller PAT-plattform, bør valideringsomfanget definere hvilket system som er registreringssystemet, hvilke data som må bevares, om overføring er automatisk eller manuell, hvordan feil oppdages, og hvordan registreringer avstemmes. Hvis Raman-resultater brukes til å utløse prosesshandlinger, bør risikovurderingen vurdere både målenøyaktighet og pålitelighet for dataoverføring. 

• ASTM International — ASTM E2500-25: Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment
• BioPhorum — PAT Interoperability & Scalability Guidance
• BioPhorum — PAT Roadmap
• eCFR — 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures
• European Commission — EU GMP Annex 11: Computerized Systems
• European Commission — EU GMP Annex 15: Qualification and Validation
• European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) 5.25 – Process Analytical Technology — European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM)
• FDA — PAT: A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance
• ICH — ICH Q10: Pharmaceutical Quality System
• ICH — ICH Q14: Analytical Procedure Development
• USP — USP <1037> Process Analytical Technology: Theory and Practice
• USP — USP <1058> Analytical Instrument Qualification
• World Health Organization (WHO) — Good Manufacturing Practices (GMP)